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内容详情

文|胡香赟

近期,万亿市值 " 药王 " 礼来斥资 24 亿美元(超 160 亿人民币)完成的一笔收购,将医药行业的目光重新吸引回细胞与基因治疗(CGT)领域。

被收购企业 Orna Therapeutics 主要从事环状 RNA 研究,核心药物是一款靶向 CD19 的体内 CAR-T,即将步入临床试验阶段。相较动辄百万元一针的传统 CAR-T,体内 CAR-T 是一种有潜力实现 " 物美价廉 " 的细胞疗法。有从业者认为,如果体内 CAR-T 未来能成药,且实现大规模生产,价格可以做到和普通抗体产品类似,有望解决困扰传统 CAR-T 已久的商业化难题。

2025 年,百时美施贵宝、阿斯利康、艾伯维和吉利德 4 家跨国药企就已相继出手并购海外体内 CAR-T 初创公司,涉及总金额近 50 亿美元。如今,礼来的入局,进一步为该赛道的发展前景注入确定性。

反映到国内市场,据 36 氪不完全统计,仅今年前 4 个月,国内体内 CAR-T 概念企业在一级市场的融资金额就接近 20 亿人民币。

"并购而非 BD,说明大型药企已经把体内 CAR-T 视为下一代治疗平台技术,也推动整个领域的估值逻辑从单品种向平台转变。" 西湖云谷智药创始人马丽佳认为。

马丽佳曾任西湖大学生命科学学院特聘研究员,今年初已将实验室搬迁至北京昌平实验室。她具备生物信息学、分子生物学与基础医学交叉背景,长期从事系统生物学和功能基因组学研究工作。2021 年创办西湖云谷智药后,公司便专注于 AI+ 基因治疗领域,自研由 AI 驱动的 AAV(腺相关病毒)衣壳蛋白进化平台 AIdit-CAPSID,并已开发出可用于体内 CAR-T 的 AAV-TCE001,以及靶向中枢神经系统、肌肉、视网膜等多个组织的 AAV 变体。

开发体内 CAR-T 产品的核心就在于靶向 T 细胞的递送载体工具,即如何稳定、高效地把 CAR 基因送入人体。过去一年多时间里,业内初步形成了慢病毒和 LNP 两条主流开发路径,5 家跨国药企的并购也都围绕此展开;受限于 T 细胞特异性靶向的 AAV 载体改造技术难度,选择 AAV 路线的企业并不算多。

马丽佳坦言,自己曾反复被问 " 为什么选择不同的路线 "。但随着研究深入,"AAV 路线从原来被质疑、非共识的状态,到如今已逐渐取得行业关注和信任,这也给资金和临床资源的重新分配带来可能 "。

值得关注的是,今年 3 月下旬,诺奖得主、CRISPR 共同发明者 Jennifer Doudna 创办的体内 CAR-T 公司 Azalea Therapeutics,已联合加州大学旧金山分校(UCSF)Justin Eyquem 团队在 Nature 发布研究称,自研 EDV(包膜递送载体)/AAV 双载体体内 CAR-T 产品在动物实验中实现 "90% 完全缓解 ",在一定程度上为 AAV 技术路线形成背书。去年 11 月,Azalea Therapeutics 曾完成 8200 万美元融资,用于推动体内 CAR-T 疗法的发展。

"90% 缓解率是一个非常不错的、能支撑行业继续深入讨论该技术路线的指标。" 马丽佳解释:" 该研究解决了体内 CAR-T 产品的一个关键问题:在体内实现对 T 细胞靶向递送和基因组内定点插入 CAR 序列,形成体内定点整合 CAR-T 细胞,而非随机插入 T 细胞基因组。"

马丽佳认为,靶向性强、可以定点整合的体内 CAR-T," 可能会是这个赛道中抗肿瘤产品的终极形态 "。因为它规避了随机整合的安全隐患和表达不稳的痛点,能让体内 CAR-T 从短期有效升级为安全、长效、可产业化的技术路线。

" 双载体技术非常新颖,不过,从成药角度,双载体会涉及如何让两个载体协同进入同一个细胞的技术和成本问题,不可避免地带来剂量大幅度提升;同时,AAV 虽已在全球范围内获批 8 款新药,是一种监管认可的技术路径,但 EDV 作为一种全新的、从未用于人体试验的载体,未来的监管审批路径和规模化生产都存在不确定性。" 马丽佳表示。

据介绍,西湖云谷智药与 Doudna/Justin 团队的研究逻辑相似,但仅使用 AAV 单载体,同样实现了 " 动物实验缓解率超过 90%"。

以前述 AAV-TCE001 为例:早期研究数据显示,AAV-TCE001 可高效转导原代 T 细胞,其感染人体 T 细胞的能力显著优于野生型 AAV,生成的 CAR-T 细胞能高效杀伤 B 细胞。此外,在 AI 设计的辅助下,AAV-TCE001 在小鼠和石蟹猴中降低了百倍到千倍的肝脏累积,极大提高了体内基因治疗的安全性。

今年 2 月,西湖云谷智药联合西湖大学,在国内新顶刊 Vita 上发表了题为 An AAV variant enables human T cell engineering in vivo 的研究。介绍了这一款可以高度特异性靶向人 T 细胞的 AAV 载体,在针对自免类疾病红斑狼疮(SLE)人源化小鼠模型中,它实现了一针生成体内 CAR-T 细胞、注射 6 周后仍维持最高 77.5% 的 CAR-T 水平;疗效上,可以成功清除致病 B 细胞,逆转狼疮肾炎等器官损伤。

另据马丽佳透露,公司计划在今年内启动针对体内 CAR-T 的 IIT(研究者发起临床试验)。" 体内 CAR-T 的产品特点决定了它进入人体后的不可逆性较高,且由于涉及到免疫系统,系统性风险也更复杂。因此,我们倾向于在机制、安全性、剂量窗口设计都相对清晰后再推进临床,并优先选择风险可控的适应症类型,比如自身免疫类疾病。"

总体而言,过去一年多时间里,随着各类临床前数据、并购案的公布,体内 CAR-T 领域目前整体处于多种递送路径共同发展的阶段。

" 部分投资机构和跨国药企在考察项目时,甚至会对每个平台都进行投资,这也证明行业仍处于发展初期,大家对于哪些平台最终能走到最后,并没有明确答案。这个阶段非常考验项目操作团队和投资人对该领域的深度理解和数据解读能力,过程中也会有噪音出现,但无论最终哪条技术路线率先跑通,这场围绕创新疗法的探索最终都将转化为更安全、更可及的治疗方案,惠及广大患者。" 马丽佳期待。

所以,判断《殿上欢:我的3v1po传奇》是否合口味,关键不在于去猜“po”的标准答案,而在于看它如何把“殿上欢”的宫廷外壳与“3v1”的关系框架真正揉在一起:更偏权谋博弈,还是更偏情感拉扯;更偏成人向表达,还是更偏剧情向推进。标题提供的是方向感,不是完整路线图。

同样是“3v1”,读起来可能完全不是一回事。常见的几种结构,大致可以按冲突来源来分:

1)权力型:三方势力围绕“我”争夺或制衡,“我”可能是关键棋子、合法性来源或隐藏变量;

2)情感型:三人对“我”形成追逐、试探、占有或相互牵制,重点在心理与关系推进;

3)任务型:三人必须与“我”绑定才能完成目标,张力来自合作成本与信任裂缝;

4)反转型:“我”表面被围,实际掌控节奏,3v1只是叙事层面的烟雾弹。

“殿上欢”这种命名自带仪典感,读者通常会期待朝堂、门阀、后宫或权贵场景。也正因为舞台偏“权力秩序”,3v1更容易被写成“三面对峙”的格局:三个人未必都在“爱”,可能有人要的是名分,有人要的是筹码,有人要的是灭口。若一开始就把“3”简单理解为“三个男主/三个对象”,反而容易把预期锁得太死,真正读到内容时更容易产生落差。

这类标题还有一个高频需求是确认“内容边界”:会不会重口、是否涉及强制、是否包含明显羞辱或血腥元素、是否存在让人难以接受的关系设定。标题既然把“传奇”和“3v1”摆在台面上,读者自然会担心它是否靠极端桥段推进剧情。更稳妥的做法是:先看开篇几段的叙述口吻与人物站位,再看冲突触发点是不是建立在合理动机上。开篇如果能交代清楚“我是谁、为什么会被三方同时盯上、我手里有什么筹码”,即便强烈也不至于失控;反过来,如果只堆刺激点却立不住人物,后面往往会变成重复的拉扯。

为了减少踩雷,可以用一个简单对照,判断它更偏哪类文本气质:

观察点 偏剧情向的表现 偏标签向的表现
冲突来源 权力、利益、身份牵动 关系排列本身就是卖点
人物塑造 动机清晰,选择有代价 角色更功能化,推进靠桥段
节奏体验 伏笔回收,转折有铺垫 高密度刺激,重复拉扯

读者容易踩的第一个误区,是把“殿上欢”直接等同于纯宫斗:嫔妃争宠、明争暗斗、逆袭上位。但它也可能只是舞台——殿上不只属于后宫,也可能是朝堂;“欢”也未必真是欢愉,或许是“面上欢、背后寒”。如果读者期待的是传统宫斗的步步为营,却遇到更偏关系驱动的叙事,就会觉得“跑题”;反过来想看高张力关系,却碰上偏权谋铺陈的写法,又会觉得节奏偏慢。

第二个误区,是把“传奇”当作“全程爽感”的承诺。传奇更像一种叙事姿态:夸张、浓缩、戏剧化,强调关键节点的命运翻转。它不等于全程无虐,不等于主角永远赢,也不代表所有人都必须围着“我”转。真正决定阅读体验的,是作者能不能把3v1写成一张“彼此牵制、相互改造”的关系网,而不是简单的“轮流上场”。

这类故事真正好看的地方,往往不在于人数,而在于规则是否清晰:谁能在殿上说话,谁只能在暗处动手;“我”如何在三方之间交换筹码;每一次靠近与背叛,是否真的改变了权力格局。3v1只是结构,看点在“我”如何在被围困的处境里夺回主动,或在自以为掌控时付出代价。把注意力从“谁和谁”挪到“为什么会这样、代价是什么”,阅读体验通常会更稳定,也更不容易被标签带偏。

如果只想快速判断是否合口味,可以优先看三点:开篇是否把场景规则交代清楚;三方是否各自有独立目的;“我”的每一次选择是否真的推动局势变化。能做到这三点,《殿上欢:我的3v1po传奇》就不只是标签拼贴,而更像一部围绕结构认真搭建出来的故事。

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以上就是没有记录的使用方法,希望能帮助大家。

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五、优化与多系统输入法兼容性

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