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文|胡香赟
近期,万亿市值 " 药王 " 礼来斥资 24 亿美元(超 160 亿人民币)完成的一笔收购,将医药行业的目光重新吸引回细胞与基因治疗(CGT)领域。
被收购企业 Orna Therapeutics 主要从事环状 RNA 研究,核心药物是一款靶向 CD19 的体内 CAR-T,即将步入临床试验阶段。相较动辄百万元一针的传统 CAR-T,体内 CAR-T 是一种有潜力实现 " 物美价廉 " 的细胞疗法。有从业者认为,如果体内 CAR-T 未来能成药,且实现大规模生产,价格可以做到和普通抗体产品类似,有望解决困扰传统 CAR-T 已久的商业化难题。
2025 年,百时美施贵宝、阿斯利康、艾伯维和吉利德 4 家跨国药企就已相继出手并购海外体内 CAR-T 初创公司,涉及总金额近 50 亿美元。如今,礼来的入局,进一步为该赛道的发展前景注入确定性。
反映到国内市场,据 36 氪不完全统计,仅今年前 4 个月,国内体内 CAR-T 概念企业在一级市场的融资金额就接近 20 亿人民币。
"并购而非 BD,说明大型药企已经把体内 CAR-T 视为下一代治疗平台技术,也推动整个领域的估值逻辑从单品种向平台转变。" 西湖云谷智药创始人马丽佳认为。
马丽佳曾任西湖大学生命科学学院特聘研究员,今年初已将实验室搬迁至北京昌平实验室。她具备生物信息学、分子生物学与基础医学交叉背景,长期从事系统生物学和功能基因组学研究工作。2021 年创办西湖云谷智药后,公司便专注于 AI+ 基因治疗领域,自研由 AI 驱动的 AAV(腺相关病毒)衣壳蛋白进化平台 AIdit-CAPSID,并已开发出可用于体内 CAR-T 的 AAV-TCE001,以及靶向中枢神经系统、肌肉、视网膜等多个组织的 AAV 变体。
开发体内 CAR-T 产品的核心就在于靶向 T 细胞的递送载体工具,即如何稳定、高效地把 CAR 基因送入人体。过去一年多时间里,业内初步形成了慢病毒和 LNP 两条主流开发路径,5 家跨国药企的并购也都围绕此展开;受限于 T 细胞特异性靶向的 AAV 载体改造技术难度,选择 AAV 路线的企业并不算多。
马丽佳坦言,自己曾反复被问 " 为什么选择不同的路线 "。但随着研究深入,"AAV 路线从原来被质疑、非共识的状态,到如今已逐渐取得行业关注和信任,这也给资金和临床资源的重新分配带来可能 "。
值得关注的是,今年 3 月下旬,诺奖得主、CRISPR 共同发明者 Jennifer Doudna 创办的体内 CAR-T 公司 Azalea Therapeutics,已联合加州大学旧金山分校(UCSF)Justin Eyquem 团队在 Nature 发布研究称,自研 EDV(包膜递送载体)/AAV 双载体体内 CAR-T 产品在动物实验中实现 "90% 完全缓解 ",在一定程度上为 AAV 技术路线形成背书。去年 11 月,Azalea Therapeutics 曾完成 8200 万美元融资,用于推动体内 CAR-T 疗法的发展。
"90% 缓解率是一个非常不错的、能支撑行业继续深入讨论该技术路线的指标。" 马丽佳解释:" 该研究解决了体内 CAR-T 产品的一个关键问题:在体内实现对 T 细胞靶向递送和基因组内定点插入 CAR 序列,形成体内定点整合 CAR-T 细胞,而非随机插入 T 细胞基因组。"
马丽佳认为,靶向性强、可以定点整合的体内 CAR-T," 可能会是这个赛道中抗肿瘤产品的终极形态 "。因为它规避了随机整合的安全隐患和表达不稳的痛点,能让体内 CAR-T 从短期有效升级为安全、长效、可产业化的技术路线。
" 双载体技术非常新颖,不过,从成药角度,双载体会涉及如何让两个载体协同进入同一个细胞的技术和成本问题,不可避免地带来剂量大幅度提升;同时,AAV 虽已在全球范围内获批 8 款新药,是一种监管认可的技术路径,但 EDV 作为一种全新的、从未用于人体试验的载体,未来的监管审批路径和规模化生产都存在不确定性。" 马丽佳表示。
据介绍,西湖云谷智药与 Doudna/Justin 团队的研究逻辑相似,但仅使用 AAV 单载体,同样实现了 " 动物实验缓解率超过 90%"。
以前述 AAV-TCE001 为例:早期研究数据显示,AAV-TCE001 可高效转导原代 T 细胞,其感染人体 T 细胞的能力显著优于野生型 AAV,生成的 CAR-T 细胞能高效杀伤 B 细胞。此外,在 AI 设计的辅助下,AAV-TCE001 在小鼠和石蟹猴中降低了百倍到千倍的肝脏累积,极大提高了体内基因治疗的安全性。
今年 2 月,西湖云谷智药联合西湖大学,在国内新顶刊 Vita 上发表了题为 An AAV variant enables human T cell engineering in vivo 的研究。介绍了这一款可以高度特异性靶向人 T 细胞的 AAV 载体,在针对自免类疾病红斑狼疮(SLE)人源化小鼠模型中,它实现了一针生成体内 CAR-T 细胞、注射 6 周后仍维持最高 77.5% 的 CAR-T 水平;疗效上,可以成功清除致病 B 细胞,逆转狼疮肾炎等器官损伤。
另据马丽佳透露,公司计划在今年内启动针对体内 CAR-T 的 IIT(研究者发起临床试验)。" 体内 CAR-T 的产品特点决定了它进入人体后的不可逆性较高,且由于涉及到免疫系统,系统性风险也更复杂。因此,我们倾向于在机制、安全性、剂量窗口设计都相对清晰后再推进临床,并优先选择风险可控的适应症类型,比如自身免疫类疾病。"
总体而言,过去一年多时间里,随着各类临床前数据、并购案的公布,体内 CAR-T 领域目前整体处于多种递送路径共同发展的阶段。
" 部分投资机构和跨国药企在考察项目时,甚至会对每个平台都进行投资,这也证明行业仍处于发展初期,大家对于哪些平台最终能走到最后,并没有明确答案。这个阶段非常考验项目操作团队和投资人对该领域的深度理解和数据解读能力,过程中也会有噪音出现,但无论最终哪条技术路线率先跑通,这场围绕创新疗法的探索最终都将转化为更安全、更可及的治疗方案,惠及广大患者。" 马丽佳期待。
从搜索语义来看,“免费”“合集”“入口”这三个词组合在一起,通常不是某个稳定的官方产品名,更像一种被反复使用的“聚合标签”。常见呈现形式包括:
1)把影视、动漫、短视频剪辑、图集、网盘文件、软件安装包等堆在同一页面里,用“免费”吸引点击;
2)以“每日更新”“全网收录”为卖点的目录页,通过跳转、广告等方式变现;
3)用“91”作前缀增加辨识度,但并不代表任何可验证的官方渠道。
因此,很多人以为找到了“资源库入口”,实际打开后可能是多平台内容的拼接,需要不断点开二级页面、安装不明应用,或被引导加入群聊才能继续。
这类“免费资源合集”里常见内容大致分三类:公开可用的(如开源软件、公共领域影像、平台自带的免费专区)、灰色搬运的(未经授权转载的影视或付费课程)、以及高风险的(诱导下载、仿冒 App、充值陷阱)。用户遇到的麻烦往往也不止“链接失效”,还包括:
跳转过多:点一次进一个中转页,最后落到广告或下载站。
要求装 App/描述文件:打着“更流畅”“免广告”的旗号,实际可能索取过多权限,带来隐私与安全风险。
网盘失效与付费解锁:先给你一个“免费合集”,点进去却提示“提取码”“加群获取”“付费开通”。
内容不对版:标题写“全集”,实际是剪辑、删减版或低清资源。
版权风险:下载、传播明显侵权内容,可能带来账号封禁甚至法律风险。
为了便于快速判断,可以先把“你看到的入口”做个大致归类:
| 入口表现 | 常见目的 | 主要风险 | 更稳妥的替代思路 |
|---|---|---|---|
| 导航聚合页(分类很多) | 导流、广告 | 跳转/追踪/内容不稳定 | 直接用平台内搜索 + 筛选免费专区 |
| 资源打包(网盘/压缩包) | 集中分发 | 失效、夹带文件、侵权 | 优先选择开源/官方镜像/可信应用商店 |
| 诱导安装 App/插件 | 留存变现 | 权限滥用、恶意软件 | 不装来源不明 App,改用网页版或官方客户端 |
| “加群领取/私信获取” | 二次导流 | 诈骗、付费陷阱 | 找公开发布且可验证的来源 |
想省事不等于要冒险。判断一个“免费资源合集入口”是否值得继续点下去,可以先看这些简单信号:
1)能否在不登录、不下载的情况下看到基本信息。相对靠谱的整理页通常会标注资源来源、版本、格式、更新时间;高风险页面往往一上来就让你点“立即获取”。
2)是否要求超出必要范围的权限。例如只是“看资源”,却要求通讯录、短信、设备管理权限,或让你安装来路不明的“播放器”。
3)文件是否可核对。软件类至少应能看到版本号、发布者信息、校验值或可追溯的发布页;文档/素材类最好能标注授权方式。
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5)是否滥用绝对化措辞。如“永久免费”“全网最全”等说法很难长期成立,越绝对越要提高警惕。
搜索这种关键词时,最容易踩的坑主要有两个。
第一,把“免费”理解成“没有任何成本”。实际付出的可能是时间(反复跳转)、隐私(被追踪或被诱导授权)、设备安全(安装不明应用),甚至金钱(小额付费解锁)。
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更稳妥的做法是先明确自己要找的资源类型——影视、软件、学习资料、素材或工具——然后优先走“官方渠道 / 开源社区 / 平台免费专区 / 公共资源库”的路径。真正能长期稳定使用的免费资源,往往不需要所谓的“神秘入口”。
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5.关闭修改器(不然容易闪退)
以上就是没有记录的使用方法,希望能帮助大家。
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二、调整职业平衡,弱势职业加强
三、解锁章节之间的“过场推理”小游戏
四、增加了新手引导的跳过按钮。
五、提升云存储服务连接效率
六、视频剪辑功能再升级
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